Reacción de Suzuki−Miyaura Acoplamiento Cruzado de Compuestos Organoboro Catalizado por Paladio
Historia y Generalidades
Acoplamiento Cruzado: Reacción donde dos fragmentos orgánicos forman enlaces C−C o C−R, donde las especies enlazantes vienen de distintos sustratos. Utilizan metales de transición como catalizadores.
Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062 – 5085
1802. Aislamiento (descubrimiento) por Wollaston. 1978. Negishi: Paladio, Boranos. 1979. Akira Suzuki & Norio Miyaura: Paladio, Boranos y Bases. 2010. Premio Nobel : Acoplamientos cruzados con Pd en síntesis orgánica
Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062 – 5085
Boro B: 1s2 2s2 3p1
Paladio Pd: [Kr]4d10 • Metal noble • Cuadrados Planos • Regla 16 electrones
3 orbitales híbridos sp2 Trigonal planar 1 orbital vacío Buen electrófilo
B C(sp2)-B C(sp3)-B
• • • •
Hidrogenación (900x Volumen) Compuestos en forma de sal Afinidad por donadores π neutro. Cambia estado de oxidación fácilmente.
Ventajas Condiciones suaves de reacción Altos rendimientos (Alta pureza)
Tolerancia de un buen número de grupos funcionales.
Estabilidad a humedad y aire.
Alta regio y estereoselectividad
Utilizados en disolución acuosa y
Cantidades catalíticas.
heterogénea.
Desventajas Uso de bases Reactividad de sustratos con las bases Elección del disolvente
Amigable con el Ambiente.
Reacción R1 B(R)2 + R2 X
Pd(0) (cat) base, ligante
R1
R2 + X B(R)2
R1 = alquil, alil, aril, alquenil, alquinil R = alquil, OH, O−alquil R2 = alquil, aril, alquenil
OTf =
X = Cl, Br, I, OTf, OPO(OR)2 (enol−fosfato) I >> Br > OTf >> Cl base = Na2CO3, Ba(OH)2, K3PO4, Cs2CO3, K2CO3, TlOH, KF, CsF, Bu4F, NaOH, M+(−O−alquilo)
Ciclo Catalítico
Kurti & Czako, Named Reactions in Organic Synthesis, Academic Press, 2005
Factores determinantes en la reacción
OrganoBoro
Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544−4568
Efecto del sustituyente del borano
[a] Las reacciones se llevaron a cabo a 50 ºC con [PdCl2(dppf)] (3% mol) como catalizador. [b] Rendimientos con respecto a yodobenceno.
Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544−4568
Efecto del catalizador
Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544−4568
Efecto del catalizador ddpf = bis(difenilfosfina)ferroceno Favorece la geometría cis El “ángulo de mordida” del ligante bidentado afecta a la rapidez de la eliminación reductiva.
Efecto de la base y el disolvente Bases fuertes como NaOH, TlOH y NaOMe funcionan mejor con THF/H2O Bases débiles como K2CO3 y K3PO4 funcionaron mejor con DMF Talio: Tl2CO3 & TlOEt comercialmente disponibles.
Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544−4568
Transformación de organoboro a boronato Hidrólisis de Pd(II)X para formar Pd(II)OH Aceleración del acoplamiento por medio del aducto Regeneración del catalizador
Ciclo Catalítico Modificado Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544−4568
Variante 1. acoplamiento de alquenilboro derivados Organomagnesio + Haluro orgánico
Alquilborano + haloalqueno
Reacción de acoplamiento cruzado Hidroboración
9-BBN es más accesible debido a su facilidad de uso, alta selectividad en hidroboración y alta reactividad en la reacción de acoplamiento cruzado.
La hidroboración se produce quimioselectivamente en el doble enlace menos impedido. Adicionalmente, el grupo alquilo así construido puede ser fácilmente acoplado con un haloalqueno bajo condiciones leves
Variante 2. Acoplamiento con triflatos Haluros orgánicos Triflatos (trifluorometano_ sulfonatos) + organoboro
Reacción de acoplamiento cruzado
Acoplamiento limpio
Los triflatos son valiosos para la reacción de acoplamiento cruzado, en parte debido a que son excelentes grupos salientes
N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457−2483
Aplicaciones
Síntesis de 1-alquenilboro derivados / Síntesis de dienos conjugados *Estereoselectividad *Regioselectividad Reacción de acoplamiento cruzado
Dienos conjugados
Síntesis Orgánica/Reacción de Diels-Alder
Alquilmetal + haloalqueno
Complicaciones para obtener dienos asimétricos o funcionalizados
Síntesis de 1-alquenilboro derivados / Síntesis de dienos conjugados Haloalqueno + 1-alquenil metales
Reacción de acoplamiento cruzado
Dieno conjugado
Ácido o éster 1-alquenilborónico
Fácilmente disponibles
Acoplamiento de arilboro derivados / Síntesis de biarilos Biarilos
Primer método
Ácido + aril borónico
Haloarilo
Reacción de acoplamiento cruzado
Mejores condiciones para la reacción: tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) [Pd(PPh3 )4 ]
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), [Pd(PPh3 )2 Cl2 ]
+ Na2 C03 en dimetoxietano
Síntesis de sulfuros vinílicos 1- alquenil sulfuros
Tioalcóxido +
halogenuro de 1-alquenilo
Síntesis de cetonas y aldehídos
Hidrólisis con cloruro de mercurio (II)
Reacción de acoplamiento cruzado
Sulfuro vinílico con alta regioselectividad
Mezcla de estereoisómeros
Nombre
Casa Farmacéutica
Acción
Boscalid
Merck
Fungicida (1000ton/año)
OTBN
Clariant
Intermediario para familia -sartan
Crizotinib
Pfizer
Tratamiento contra el cáncer de pulmón
Lapatinib
GSK
Tratamiento cáncer de seno
Ruxolitinib
Incyte Pharmaceuticals
Tratamiento contra Mielofibrosis
Vemurafenib
La-Roche
Melanoma en etapa avanzada
Abiraterona
Janssen
Cáncer de Próstata
Conclusiones Reacción versátil por la gran disponibilidad de reactivos y suaves condiciones de reacción. Funciona con un gran número de grupos funcionales. Regio y estereoselectiva. Los subproductos inorgánicos son inocuos y de fácil separación. Es una técnica rentable para la industria y el laboratorio.
Referencias • L. Kürti, B. Czakó, Strategic Aplications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, 2005 • [1] N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457−2483 • [2] S. R. Chemler, D. Trauner, S. J. Danishefsky, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544−4568 • [3] C. C Johansson, M. O. Kitching, T.J. Colacot, V. Snieckus Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062−5085 • [4] M. Picquet, Platinum Metals Rev. 2013, 57,(4),272−280