Reacción De Suzuki-miyaura 5x2e1b

Reacción de Suzuki−Miyaura Acoplamiento Cruzado de Compuestos Organoboro Catalizado por Paladio

Historia y Generalidades

Acoplamiento Cruzado: Reacción donde dos fragmentos orgánicos forman enlaces C−C o C−R, donde las especies enlazantes vienen de distintos sustratos. Utilizan metales de transición como catalizadores.

Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062 – 5085

1802. Aislamiento (descubrimiento) por Wollaston. 1978. Negishi: Paladio, Boranos. 1979. Akira Suzuki & Norio Miyaura: Paladio, Boranos y Bases. 2010. Premio Nobel : Acoplamientos cruzados con Pd en síntesis orgánica

Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062 – 5085

Boro B: 1s2 2s2 3p1    

Paladio Pd: [Kr]4d10 • Metal noble • Cuadrados Planos • Regla 16 electrones

3 orbitales híbridos sp2 Trigonal planar 1 orbital vacío Buen electrófilo

B C(sp2)-B C(sp3)-B

• • • •

Hidrogenación (900x Volumen) Compuestos en forma de sal Afinidad por donadores π neutro. Cambia estado de oxidación fácilmente.

Ventajas  Condiciones suaves de reacción  Altos rendimientos (Alta pureza)

 Tolerancia de un buen número de grupos funcionales.

 Estabilidad a humedad y aire.

 Alta regio y estereoselectividad

 Utilizados en disolución acuosa y

 Cantidades catalíticas.

heterogénea.

Desventajas Uso de bases Reactividad de sustratos con las bases Elección del disolvente

 Amigable con el Ambiente.

Reacción R1 B(R)2 + R2 X

Pd(0) (cat) base, ligante

R1

R2 + X B(R)2

R1 = alquil, alil, aril, alquenil, alquinil R = alquil, OH, O−alquil R2 = alquil, aril, alquenil

OTf =

X = Cl, Br, I, OTf, OPO(OR)2 (enol−fosfato) I >> Br > OTf >> Cl base = Na2CO3, Ba(OH)2, K3PO4, Cs2CO3, K2CO3, TlOH, KF, CsF, Bu4F, NaOH, M+(−O−alquilo)

Ciclo Catalítico

Kurti & Czako, Named Reactions in Organic Synthesis, Academic Press, 2005

Factores determinantes en la reacción

OrganoBoro

Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544−4568

Efecto del sustituyente del borano

[a] Las reacciones se llevaron a cabo a 50 ºC con [PdCl2(dppf)] (3% mol) como catalizador. [b] Rendimientos con respecto a yodobenceno.

Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544−4568

Efecto del catalizador

Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544−4568

Efecto del catalizador ddpf = bis(difenilfosfina)ferroceno  Favorece la geometría cis  El “ángulo de mordida” del ligante bidentado afecta a la rapidez de la eliminación reductiva.

Efecto de la base y el disolvente  Bases fuertes como NaOH, TlOH y NaOMe funcionan mejor con THF/H2O  Bases débiles como K2CO3 y K3PO4 funcionaron mejor con DMF  Talio: Tl2CO3 & TlOEt comercialmente disponibles.

Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544−4568

   

Transformación de organoboro a boronato Hidrólisis de Pd(II)X para formar Pd(II)OH Aceleración del acoplamiento por medio del aducto Regeneración del catalizador

Ciclo Catalítico Modificado Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544−4568

Variante 1. acoplamiento de alquenilboro derivados Organomagnesio + Haluro orgánico

Alquilborano + haloalqueno

Reacción de acoplamiento cruzado Hidroboración

9-BBN es más accesible debido a su facilidad de uso, alta selectividad en hidroboración y alta reactividad en la reacción de acoplamiento cruzado.

La hidroboración se produce quimioselectivamente en el doble enlace menos impedido. Adicionalmente, el grupo alquilo así construido puede ser fácilmente acoplado con un haloalqueno bajo condiciones leves

Variante 2. Acoplamiento con triflatos Haluros orgánicos Triflatos (trifluorometano_ sulfonatos) + organoboro

Reacción de acoplamiento cruzado

Acoplamiento limpio

Los triflatos son valiosos para la reacción de acoplamiento cruzado, en parte debido a que son excelentes grupos salientes

N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457−2483

Aplicaciones

Síntesis de 1-alquenilboro derivados / Síntesis de dienos conjugados *Estereoselectividad *Regioselectividad Reacción de acoplamiento cruzado

Dienos conjugados

Síntesis Orgánica/Reacción de Diels-Alder

Alquilmetal + haloalqueno

Complicaciones para obtener dienos asimétricos o funcionalizados

Síntesis de 1-alquenilboro derivados / Síntesis de dienos conjugados Haloalqueno + 1-alquenil metales

Reacción de acoplamiento cruzado

Dieno conjugado

Ácido o éster 1-alquenilborónico

Fácilmente disponibles

Acoplamiento de arilboro derivados / Síntesis de biarilos Biarilos

Primer método

Ácido + aril borónico

Haloarilo

Reacción de acoplamiento cruzado

Mejores condiciones para la reacción: tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) [Pd(PPh3 )4 ]

diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), [Pd(PPh3 )2 Cl2 ]

+ Na2 C03 en dimetoxietano

Síntesis de sulfuros vinílicos 1- alquenil sulfuros

Tioalcóxido +

halogenuro de 1-alquenilo

Síntesis de cetonas y aldehídos

Hidrólisis con cloruro de mercurio (II)

Reacción de acoplamiento cruzado

Sulfuro vinílico con alta regioselectividad

Mezcla de estereoisómeros

Nombre

Casa Farmacéutica

Acción

Boscalid

Merck

Fungicida (1000ton/año)

OTBN

Clariant

Intermediario para familia -sartan

Crizotinib

Pfizer

Tratamiento contra el cáncer de pulmón

Lapatinib

GSK

Tratamiento cáncer de seno

Ruxolitinib

Incyte Pharmaceuticals

Tratamiento contra Mielofibrosis

Vemurafenib

La-Roche

Melanoma en etapa avanzada

Abiraterona

Janssen

Cáncer de Próstata

Conclusiones  Reacción versátil por la gran disponibilidad de reactivos y suaves condiciones de reacción.  Funciona con un gran número de grupos funcionales.  Regio y estereoselectiva.  Los subproductos inorgánicos son inocuos y de fácil separación.  Es una técnica rentable para la industria y el laboratorio.

Referencias • L. Kürti, B. Czakó, Strategic Aplications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, 2005 • [1] N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457−2483 • [2] S. R. Chemler, D. Trauner, S. J. Danishefsky, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544−4568 • [3] C. C Johansson, M. O. Kitching, T.J. Colacot, V. Snieckus Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062−5085 • [4] M. Picquet, Platinum Metals Rev. 2013, 57,(4),272−280